¿POR QUÉ HAY
MENOS NEURONAS EN EL CEREBRO DEL SÍNDROME DE DOWN?
Trastornos en las
redes génicas y defectos neurogénicos en el ratón Ts1Cje adulto, modelo de
síndrome de Down
Gene network
disruptions and neurogenesis defects in the adult Ts1Cje mouse model of Down
syndrome
Chlesee A. Hewitz,
King-Hwa Ling, Tobias D. Merson, Ken M. Simpson, Matthew E. Ritchie, Sarah L.
King, Melanie A. Pritchard, Gordon K. Smyth, Tim Thomas, Hamish S. Scott, Anne
K. Voss
PLos one, Vol. 5,
Issue 7, julio 2010, e11561
RESUMEN
El cerebro en el
síndrome de Down se caracteriza por presentar una reducción de su tamaño global,
y una reducción desproporcionada en regiones concretas, como son el hipocampo y
el cerebelo en el cerebro prenatal, y los hemisferios cerebrales, el lóbulo
frontal, el hipocampo y el cerebelo en el cerebro
postnatal.
La principal causa de
la reducción del tamaño en esas regiones es la disminución del número de células
―hipocelularidad―, en especial de las neuronas. A ello se suma también la
reducción en número y tamaño de sus ramificaciones
dendríticas.
¿A qué se debe esta
hipocelularidad en el cerebro del síndrome de Down? Puede deberse o a que las
neuronas mueren con más rapidez, o a que se forman y reproducen en menor número,
o a ambos mecanismos simultáneamente. Ciertamente, hay tendencia a una mayor
actividad de la muerte celular ―apoptosis― ha sido demostrada en el síndrome de
Down, incluso en alguna región del cerebro fetal; pero es más acusada conforme
el cerebro progresa hacia la vida adulta y envejece. Pero son cada vez más
numerosos los estudios que se han centrado en la formación de neuronas y otras
células cerebrales (células gliales, astrocitos) en el síndrome de Down, tanto
en el período fetal como postnatal. Estos estudios demuestran defectos en la
proliferación neuronal del giro dentado del hipocampo y en la matriz germinal
del neocortex en fetos con síndrome de Down. Características muy similares se
han demostrado en el cerebro de diversos modelos de ratón para el SD; en ellos,
lógicamente, se ha podido profundizar más en el análisis de los elementos que
intervienen en esa alteración de la neurogénesis.
La neurogénesis es un
proceso esencial en las etapas embrionaria y fetal, ya que determina todo el
proceso de formación del cerebro. A partir de la aparición de las células madre
y la proliferación de los precursores neuronales, sobrevienen los procesos de
diferenciación para formar neuronas u otras células, de crecimiento y de
migración o desplazamiento hacia las regiones del cerebro en donde se han de
establecer, para formar allí las conexiones interneuronales ―sinapsis― que han
de originar las redes de comunicación.
Pero la neurogénesis
no se limita en el tiempo a las etapas de formación del cerebro en el feto y
niño, sino que se extiende a lo largo de toda la vida, incluida la adulta. En el
cerebro del adulto hay dos regiones neurogénicas: la zona subgranular del giro
dentado del hipocampo, que nutre al hipocampo, y la lámina de la zona
subventricular en los ventrículos laterales del cerebro que nutre a la corteza
cerebral. En las regiones neurogénicas residen las células madre que tienen la
capacidad de reproducirse y formar las progenitoras neuronales, posteriormente
los neuroblastos para, finalmente, diferenciarse (tomar la forma y cualidades)
en neuronas adultas, astrocitos y oligodendrocitos.
El presente trabajo
analiza la neurogénesis en un modelo de ratón trisómico, el Ts1Cje, en la edad
adulta. Y lo hace desde dos perspectivas:
a) seguimiento
del linaje celular, es decir, el desarrollo desde la etapa de célula madre hasta
la etapa de formación de la neurona,
b) análisis de
los cambios
Resultados
Los principales
resultados obtenidos han sido los siguientes:
- Hay reducción de
la neurogénesis, pero el problema no está en la producción de células madre sino
en las etapas siguientes en que dichas células se dividen y transforman en
progenitoras que proliferan para formar neuroblastos, con posterior
diferenciación en neuronas.
- El fallo está en
los mecanismos de proliferación: hay un retraso marcado en la progresión del
ciclo celular en las fases S, G2 y M. Es muy clara la prolongación de la fase G1
y sobre todo de la G2.
- Existen también
fallos en los procesos de migración de las células de ramificación
dendrítica.
- A lo largo del
proceso, se aprecian fallos en la regulación de la expresión de genes implicados
en el ciclo celular: Mcm7, Pirca2, Prim1, Cenpo y Aurka.
- Curiosamente,
estos genes no pertenecen al cromosoma 21. Es posible que el desequilibrio
génico originado por la trisomía repercuta en alterar la expresión de dichos
genes (es decir, sus proteínas).
- Es posible que la
la trisomía del gen Dyrk1A, propio del cromosoma 21 contribuya a provocar dicho
desequilibrio.
Conclusiones
El estudio realizado
en el ratón trisómico Ts1Cje ha demostrado que:
1.Las células
neurogénicas aisladas del cerebro de ratones adultos Ts1Cje mostraron una
alteración en la expresión de los genes que codifican proteínas implicadas en la
progresión del ciclo celular.
2.Los cerebros Ts1Cje
tienen un número normal de células madre cerebrales.
3.En cambio, el
número de colonias progenitoras neurales que se auto-renuevan está
disminuido.
4.Hay reducción del
número de neuroblastos que migran.
5.Parece haber una
reducción en la velocidad de migración.
6.El número de
neuronas producidas por las neuronas progenitoras neurogénicas en el ratón
Ts1Cje adulto queda reducido a menos de la mitad, mientras que aumenta el número
de astrositos.
7.Las neuronas
tienden a tener menor desarrollo de sus neuritas.
COMENTARIO
El estudio muestra
claramente que en el cerebro de un ratón adulto que sirve de modelo de síndrome
de Down sigue habiendo formación de células madre neurales; pero que muestran la
presencia de un obstáculo en los procesos por los que esas células madre han de
originar, últimamente, las neuronas. Obstáculo que se manifiesta principalmente
en el ciclo celular propio de los procesos de proliferación celular. Y ello
parece ser debido a un desequilibrio en la expresión de los genes que dirigen
dichos procesos de proliferación.
Esta limitación en la
neurogénesis del adulto se ha comprobado también en el cerebro de personas
adultas con síndrome de Down. Se trata, pues, un punto débil que nos avisa sobre
la necesidad de mantener nuestros programas de intervención a lo largo de la
vida de las personas con síndrome de Down. Sin duda, tienen capacidad de seguir
aprendiendo, de ganar en experiencia, pero parten de una realidad biológica
disminuida que exige la acción estimulante continuada a lo largo de toda la
vida.
- http://www.neurologia.com/sec/RSS/noticias.php?idNoticia=3121
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